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De acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica/Colégio de Patologistas Americanos (ASCO/CAP), consideramos "triplo-negativo" os tumores de mama que têm <1% de expressão de RE (receptor de estrogênio) e RP (receptor de progesterona) por imuno-histoquímica (IHQ) e que são HER 2 de 0 a 1+ por IHQ, ou que são 2+ por IHQ e hibridização in situ fluorescente (FISH) negativa (não amplificada). Os tumores triplo negativos representam aproximadamente 15% dos casos da doença com comportamento biológico agressivo e com desafios no cenário da doença inicial, assim como na doença avançada.1
A maior parte dos tumores de mama são classificados como luminais e segundo a mesma classificação pela ASCO/CAP são definidos como aqueles com positividade para RE e/ou RP em 1% ou mais dos núcleos das células tumorais, sendo caracterizados pela sua resposta as terapias hormonais. Dentro do grupo dos tumores luminais existem aqueles com coloração ER de 1% a 9% sendo categorizados como RE baixo (“low”), e estudos mais recentes mostram um comportamento biológico compatíveis com baixa responsividade as terapias hormonais.1
A despeito dos avanços do tratamento neoadjuvante/adjuvante, muitas pacientes desenvolverão a doença na sua forma metastática e muitos são os desafios para o manejo da doença avançada. No contexto da doença triplo negativa metastática (CMTNm), embora a imunoterapia tenha mostrado atividade clínica promissora de primeira linha com ganhos de sobrevida nas pacientes com expressão de PDL-1 por imuno-histoquímica e a mudança de paradigma na doença luminal, com o advento dos ganhos de sobrevida e taxa de resposta da associação de hormonioterapia associada a inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 no cenário de primeira linha, a quimioterapia de agente único continua sendo a opção para a doença além da primeira linha dos CMTNm, bem como para os luminais com resistência à endocrinoterapia, sendo associada a baixas taxas de resposta, curta sobrevida livre de progressão (SLP) e piores desfechos de sobrevida e qualidade de vida.6
O sacituzumabe govitecana é um anticorpo droga conjugado (ADC) direcionado para um receptor transmembrana denominado Trop2, altamente expresso em vários tipos de tumores, incluindo câncer de mama (>90%), principalmente nos subtipos RH+/HER2- e CMTN em comparação com a doença HER2+. O sacituzumabe govitecana (SG) além do anticorpo anti-TROP2 apresenta um payload acoplado da classe dos inibidores de topoisomerase I, o metabólito ativo do irinotecano (SN-38), por meio de um ligante hidrolisável. Após a administração, o anticorpo monoclonal anti-Trop-2 se liga ao receptor expresso na superfície da célula tumoral e permite a entrega direcionada de SN-38 às células tumorais. Como o SN-38 livre é permeável à membrana, ele pode provocar efeitos citotóxicos em células tumorais adjacentes em um mecanismo de ação denominado efeito “bystander”, garantindo assim alta performance do medicamento.
Outra característica bioquímica diferencial do SG é que ao contrário de outros alvos terapêuticos, a testagem para a expressão de TROP2 não é necessária para a administração de sacituzumabe govitecana e sua eficácia não depende da expressão de TROP2 em níveis específicos, tornando o tratamento mais acessível e sem a necessidade de testes adicionais.
A eficácia e segurança do SG foram confirmadas em diferentes estudos clínicos, sendo atualmente uma opção terapêutica para o tratamento da doença triplo negativa e luminal avançadas. Os principais consensos internacionais recomendam fortemente o uso do medicamento ao longo do curso do tratamento dessas pacientes. As diretrizes mais recentes da Sociedade Européia de Oncologia Clínica (ESMO) classificam o sacituzumabe govitecana como o único medicamento categoria 5 (benefício substancial) no tratamento do câncer de mama triplo negativo metastático ou irressecável, baseando-se nos resultados do estudo de fase III ASCENT. Neste estudo 468 pacientes com diagnóstico de CMTNm foram randomizadas para receber SG (10mg/Kg D1,D8 a cada 21 dias) versus terapia a escolha do investigador (eribulina, vinorelbina, capecitabina ou gemcitabina) até progressão de doença ou toxicidade limitante. A SLP nos pacientes sem metástases cerebrais melhorou de 1,7 para 5,6 meses (HR 0,41; IC de 95% 0,32-0,52; P < 0,001) e a sobrevida global (SG) de 6,7 para 12,1 meses (HR 0,48; 0,38-0,59; P < 0,0001).
A taxa de resposta objetiva também aumentou de 5% para 35%, mostrando a eficácia da droga, sendo atualmente a opção recomendada no cenário de segunda ou terceira linha de tratamento. As incidências de eventos adversos principais relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior foram neutropenia (51% com sacituzumabe govitecana e 33% com quimioterapia), leucopenia (10% e 5%), diarreia (10% e <1%), anemia (8% e 5%) neutropenia febril (6% e 2%). Com base nesses resultados, o sacituzumabe govitecana recebeu aprovação da ANVISA em outubro de 2022, podendo, então, ser incorporado no Brasil para a prática clínica do tratamento doença triplo negativa metastática após pelo menos uma linha de tratamento para doença avançada.
No contexto da doença RH+/HER2 -, o estudo TROPICS-02, randomizou 543 pacientes com doença recorrente irressecável ou metastática para receber sacituzumabe govitecana (10 mg/kg D1, D8 a cada 21 dias) ou quimioterapia a escolha do investigador (eribulina, vinorelbina, capecitabina ou gemcitabina). Essas pacientes tinham recebido pelo menos uma terapia endócrina anterior, um taxano, um inibidor de CDK4/6 em qualquer cenário e dois e no máximo quatro regimes de quimioterapia anteriores para doença metastática. Entre todos os pacientes, a SLP mediana foi de 5,5 meses no grupo do SG e 4,0 meses no grupo controle (HR para progressão da doença ou morte 0,66, IC de 95% 0,53-0,83). Em uma publicação subsequente com acompanhamento mais longo, o sacituzumabe govitecana resultou em uma SG mediana mais longa em relação ao grupo de escolha do clínico (14,4 versus 11,2 meses, HR 0,79, IC de 95% 0,65-0,96). Eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3 ocorreram em 74% no SG e 60% no grupo de terapia de escolha do investigador; neutropenia (51% versus 38%) e diarreia (9% versus 1%) foram as mais comuns.
Baseados nos dados de ganhos de sobrevida global e segurança do medicamento no estudo TROPICS-02, as principais sociedades de Oncologia Mundiais recomendam o sacituzumabe govitecana como uma opção de tratamento no cenário da doença endócrino resistente e que receberam pelo menos duas terapias sistêmicas prévias no cenário metastático. O uso de sacituzumabe govitecana abre um novo horizonte no tratamento da doença metastática tanto nos subtipos luminal, quanto na doença triplo negativa, sendo uma nova opção de tratamento para essas pacientes com ganhos substanciais em sobrevida e qualidade de vida.
Referências:1- Allison, K. H., Hammond, M. E. H., Dowsett, M., McKernin, S. E., Carey, L. A., Fitzgibbons, P. L., Hayes, D. F., Lakhani, S. R., Chavez-MacGregor, M., Perlmutter, J., Perou, C. M., Regan, M. M., Rimm, D. L., Symmans, W. F., Torlakovic, E. E., Varella, L., Viale, G., Weisberg, T. F., McShane, L. M., & Wolff, A. C. (2020). Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. Journal of Clinical Oncology, 38(12), 1346–1366. https://doi.org/10.1200/jco.19.02309
2 - Bardia, A., Hurvitz, S. A., Tolaney, S. M., Loirat, D., Punie, K., Oliveira, M., Brufsky, A., Sardesai, S. D., Kalinsky, K., Zelnak, A. B., Weaver, R., Traina, T., Dalenc, F., Aftimos, P., Lynce, F., Diab, S., Cortés, J., O’Shaughnessy, J., Diéras, V., … Rugo, H. S. (2021). Sacituzumabe Govitecana in metastatic triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine, 384(16), 1529–1541. https://doi.org/10.1056/nejmoa2028485
3 - Gennari, A., André, F., Barrios, C. H., Cortés, J., de Azambuja, E., DeMichele, A., Dent, R., Fenlon, D., Gligorov, J., Hurvitz, S. A., Im, S.-A., Krug, D., Kunz, W. G., Loi, S., Penault-Llorca, F., Ricke, J., Robson, M., Rugo, H. S., Saura, C., … Harbeck, N. (2021). ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of Oncology, 32(12), 1475–1495. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019. online publication: "ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023"
4 - Loibl, S., Loirat, D., Tolaney, S. M., Punie, K., Oliveira, M., Rugo, H. S., Bardia, A., Hurvitz, S. A., Brufsky, A. M., Kalinsky, K., Cortés, J., O’Shaughnessy, J. A., Dieras, V., Carey, L. A., Gianni, L., Gharaibeh, M., Preger, L., Phan, S., Chang, L., … Piccart, M. J. (2023). Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumabe govitecana versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. European Journal of Cancer, 178, 23–33. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.10.003
5 - Rugo, H. S., Bardia, A., Marmé, F., Cortés, J., Schmid, P., Loirat, D., Trédan, O., Ciruelos, E., Dalenc, F., Gómez Pardo, P., Jhaveri, K. L., Delaney, R., Valdez, T., Wang, H., Motwani, M., Yoon, O. K., Verret, W., & Tolaney, S. M. (2023). Overall survival with sacituzumabe govitecana in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): A randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet, 402(10411), 1423–1433. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(23)01245-x
6 - Shastry, M., Jacob, S., Rugo, H. S., & Hamilton, E. (2022). Antibody-drug conjugates targeting TROP-2: Clinical development in metastatic breast cancer. The Breast, 66, 169–177. https://doi.org/10.1016/j.breast.2022.10.007
TRODELVY® (sacituzumabe govitecana). USO INTRAVENOSO. USO ADULTO. Indicações: Trodelvy como monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes adultos com: câncer de mama triplo-negativo irressecável ou metastático (CMTNm) que receberam duas ou mais terapias sistêmicas anteriores, incluindo pelo menos uma para doença avançada; câncer de mama irressecável, localmente avançado ou metastático, RH+/ HER2- (IHC 0, IHC 1+ ou IHC 2+/ISH–) que receberam terapia de base endócrina e pelo menos duas terapias sistêmicas adicionais no cenário metastático Contraindicações: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de Trodelvy. Cuidados e advertências: Neutropenia: Trodelvy pode causar neutropenia grave ou com risco de vida. Infecções fatais no cenário de neutropenia foram observadas em estudos clínicos com sacituzumabe govitecana. Trodelvy não deve ser administrado se a contagem absoluta de neutrófilos estiver abaixo de 1.500/mm3 no Dia 1 de qualquer ciclo ou se a contagem de neutrófilos estiver abaixo de 1.000/mm3 no Dia 8 de qualquer ciclo. É recomendado que o hemograma dos pacientes seja monitorado conforme clinicamente indicado durante o tratamento. Trodelvy não deve ser administrado em caso de febre causada por leucopenia. Diarreia: Trodelvy pode causar diarreia grave. Em alguns casos, observou-se que a diarreia levou à desidratação e subsequente lesão renal aguda. Trodelvy não deve ser administrado em caso de diarreia de Grau 3-4 no momento programado para o tratamento e o tratamento só deve continuar quando estiver resolvido para ≤ Grau 1. Hipersensibilidade: Trodelvy pode causar hipersensibilidade grave e com risco de vida. O seu uso é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sacituzumabe govitecana. Recomenda-se tratamento prévio à infusão, incluindo antipiréticos, bloqueadores de H1 e H2, ou corticosteroides para pacientes recebendo sacituzumabe govitecana. Trodelvy deve ser permanentemente descontinuado se ocorrerem reações relacionadas à infusão com risco de vida. Náusea e vômito: Trodelvy é emetogênico. Recomenda-se tratamento antiemético preventivo com dois ou três medicamentos para a prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia. Trodelvy não deve ser administrado em caso de náuseas Grau 3 ou vômitos Grau 3-4 no momento programado para a administração do tratamento e o tratamento só deve continuar com medidas de suporte adicionais quando estes forem resolvidos até ≤ Grau 1. Uso em pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida: Os indivíduos que são homozigotos para o alelo UGT1A1*28 estão potencialmente em risco aumentado para neutropenia, neutropenia febril e anemia e podem estar em risco aumentado para outras reações adversas após o início do tratamento com Trodelvy. Pacientes com atividade reduzida de UGT1A1 conhecida devem ser monitorados de perto para reações adversas. Quando desconhecido, nenhum teste do status de UGT1A1 é necessário, pois o manejo de reações adversas, incluindo modificações da dose recomendada, será o mesmo para todos os pacientes. Toxicidade embriofetal: Trodelvy pode causar teratogenicidade e/ou letalidade embriofetal quando administrado a mulheres grávidas. Mulheres grávidas e mulheres com potencial de engravidar devem ser informadas quanto ao potencial risco para o feto. Deve-se confirmar que a mulher não está grávida em mulheres com potencial para engravidar antes do início do tratamento com Trodelvy. Sódio: Este medicamento será posteriormente preparado para administração com solução contendo sódio e isso deve ser considerado em relação à ingestão total de sódio para o paciente de todas as fontes por dia. Gravidez – Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Amamentação: A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Trodelvy e por 1 mês após a última dose. Fertilidade: Trodelvy pode prejudicar a fertilidade em mulheres com potencial reprodutivo. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: Trodelvy tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, por exemplo, tontura, fadiga. Interações Medicamentosas: Não foram realizados estudos de interação. Espera-se que os inibidores ou indutores de UGT1A1 aumentem ou diminuam a exposição ao SN-38, respectivamente. Inibidores de UGT1A1: A administração concomitante de Trodelvy com inibidores de UGT1A1 pode aumentar a incidência de reações adversas devido ao potencial aumento da exposição sistêmica ao SN-38. Trodelvy deve ser usado com cautela em pacientes recebendo inibidores de UGT1A1. Indutores de UGT1A1: A exposição ao SN-38 pode ser reduzida em pacientes recebendo concomitantemente indutores da enzima UGT1A1. Trodelvy deve ser usado com cautela em pacientes recebendo indutores de UGT1A1. Reações adversas: As frequências das reações adversas estão baseadas nos dados agrupados de três estudos clínicos envolvendo 688 pacientes que receberam Trodelvy 10 mg/kg de peso corporal para o tratamento de CMTN metastático e câncer de mama RH+/HER2-. Reações adversas muito comuns (≥ 1/10): infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, hipersensibilidade, diminuição do apetite, insônia, dor de cabeça, tontura, dispneia, tosse, diarreia, vômito, náusea, constipação, dor abdominal, alopecia, erupção cutânea, prurido, dor nas costas, artralgia e fadiga. Reações adversas comuns (≥ 1/100 a < 1/10): sepse, pneumonia, gripe, bronquite, nasofaringite, sinusite, herpes oral, neutropenia febril, trombocitopenia, desidratação, hiperglicemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, ansiedade, disgeusia, epistaxe, tosse produtiva, rinorreia, congestão nasal, síndrome da tosse das vias aéreas superiores, colite neutropênica, colite, estomatite, dor abdominal superior, dispepsia, doença por refluxo gastroesofágico, distensão abdominal, erupção maculopapular, hiperpigmentação da pele, dermatite acneiforme, pele seca, dor no peito musculoesquelética, espasmos musculares, hematúria, proteinúria, disúria, dor, calafrios, redução de peso, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada e aumento da lactato desidrogenase sanguínea. Reações adversas incomuns (≥ 1/1.000 a <1/100); enterite e reações relacionadas a infusão. Posologia: A dose recomendada de Trodelvy é de 10 mg/kg de peso corporal administrada por infusão intravenosa, uma vez por semana, nos Dias 1 e 8 dos ciclos de tratamento de 21 dias. O tratamento deve continuar até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Trodelvy é para uso intravenoso somente. A primeira infusão deve ser administrada durante um período de 3 horas. As infusões subsequentes devem ser administradas durante um período de 1 a 2 horas se as infusões anteriores foram toleradas. Cuidados de Armazenamento: Armazenar sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC. Não congelar. Proteger da luz. A solução reconstituída deve ser imediatamente utilizada para preparar a solução diluída para infusão. Se não for utilizada imediatamente, a bolsa de infusão contendo a solução diluída pode ser armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 4 horas. Após a refrigeração, administrar a solução diluída dentro de 6 horas (incluindo o tempo de infusão). Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda. CNPJ: 15.670.288/0001-89. MS – 1.0929.0012. SAC 0800 7710744. [email protected]. Bula Trodelvy® – Aprovada em 19/06/2023.
Contraindicações: Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao sacituzumabe govitecana ou a qualquer um dos excipientes de Trodelvy. Interações Medicamentosas: Trodelvy deve ser usado com cautela em pacientes recebendo inibidores ou indutores de UGT1A1 devido ao potencial aumento ou diminuição da exposição ao SN-38, respectivamente.
MATERIAL DESTINADO À PROFISSIONAL DA SÁUDE PRESCRITOR OU DISPENSADOR. APROVADO EM OUTUBRO DE 2024. BR-TRO-0447