Ritmos circadianos influenciam eficácia de medicamentos
Pesquisa publicada na Science Advances traz achados sobre a influência da administração de medicamentos em diferentes horários do dia, assim como a suscetibilidade de infecções no fígado
Um novo estudo do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) revela que tomar medicamentos em horários diferentes do dia pode afetar a forma como eles são metabolizados no fígado. Segundo os pesquisadores, muitos genes envolvidos no metabolismo de drogas estão sob controle circadiano. O ciclo circadiano é o ritmo do organismo, influenciado principalmente pela luz. As variações circadianas afetam a quantidade de medicamento disponível e a eficácia com que o corpo consegue decompor. Por exemplo, eles descobriram que as enzimas que decompõem o paracetamol e outros medicamentos são mais abundantes em determinados momentos do dia.
Os investigadores identificaram mais de 300 genes hepáticos que seguem um relógio circadiano, incluindo muitos envolvidos no metabolismo de medicamentos, bem como outras funções, como a inflamação. A análise desses ritmos pode ajudar no desenvolvimento de melhores esquemas de dosagem para os medicamentos existentes.
“Uma das primeiras aplicações deste método poderia ser o ajuste fino de regimes de medicamentos já aprovados para maximizar sua eficácia e minimizar sua toxicidade”, diz Sangeeta Bhatia, professor do departamento de Ciências e Tecnologia da Saúde e de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação no MIT, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT. O professor também é autor sênior do estudo publicado Science Advances.
Estima-se que metade dos genes humanos siga um ciclo circadiano, e muitos destes genes estão no fígado. Porém, entender como os ciclos circadianos afetam a função hepática tem sido desafiador nas pesquisas, porque muitos desses genes não são idênticos em ratos e humanos, de forma que modelos de ratos não podem ser usados para estudos.
Em laboratório, o professor Bhatia e sua equipe desenvolveram uma maneira de cultivar fígados miniaturizados usando células hepáticas chamadas hepatócitos, de doadores humanos. O que o estudo publicado traz são os resultados da investigação – feita junto com cientistas do grupo de Charles Rice na Universidade Rockefeller – sobre esses pequenos órgãos modificados e a relação com seus próprios relógios circadianos.
De acordo com os pesquisadores, foi possível identificar condições de cultura que apoiam a expressão circadiana de um gene chamado Bmal1. Este gene, que regula a expressão cíclica de uma ampla gama de genes, permitiu que as células do fígado desenvolvessem oscilações circadianas sincronizadas. Os investigadores também mediram a expressão genética nestas células a cada três horas durante 48 horas e identificaram mais de 300 genes envolvidos em uma variedade de funções, incluindo metabolismo de drogas, metabolismo de glicose e lipídios e vários processos imunológicos e que foram expressos em ondas: cerca de 70% deles atingiram o pico juntos, enquanto os 30% restantes estavam no ponto mais baixo quando os outros atingiram o pico.
Para estudar como a hora do dia afetaria o metabolismo dos medicamentos, o grupo analisou duas drogas: paracetamol (indicado para a alívio da dor de intensidade leve a moderada) e atorvastatina (usado para tratar o colesterol alto). No caso do primeiro, quando ele é decomposto no fígado, uma pequena fração da droga é convertida em um subproduto tóxico conhecido como NAPQI. Os pesquisadores descobriram que a quantidade de NAPQI produzida pode variar em até 50%, dependendo da hora do dia em que o medicamento é administrado. Eles também descobriram que a atorvastatina gera maior toxicidade em determinados horários do dia. Ambas as drogas são metabolizadas em parte por uma enzima chamada CYP3A4, que possui um ciclo circadiano. O CYP3A4 está envolvido no processamento de cerca de 50% de todos os medicamentos.
“Neste conjunto de medicamentos, será útil identificar a hora do dia para administrar o medicamento para atingir a maior eficácia do medicamento e minimizar os efeitos adversos”, afirma a pesquisadora e autora principal do artigo, Sandra March.
O próximo alvo de pesquisas usando esses modelos hepáticos é um medicamento para câncer, que os cientistas suspeitam ter impacto dos ciclos circadianos e drogas utilizadas no tratamento da dor.
Outro achado do estudo foi quanto a suscetibilidade a infecções. Muitos dos genes do fígado que apresentam comportamento circadiano estão envolvidos em respostas imunológicas, como a inflamação. O grupo expôs os fígados modificados ao Plasmodium falciparum, parasita que causa a malária, em diferentes pontos do ciclo circadiano, e o que descobriram foi que os fígados tinham maior probabilidade de serem infectados após exposição em diferentes horas do dia, devido a variações na expressão dos chamados genes estimulados por interferon (ISGs), que ajudam a suprimir infecções.
“Os sinais inflamatórios são muito mais fortes em determinados momentos do dia do que em outros. Isso significa que um vírus como o da hepatite ou um parasita como o que causa a malária pode ter mais ou menos sucesso ao instalar-se no fígado em determinados momentos do dia”, observa Bhatia.
Os investigadores acreditam que esta variação cíclica pode ocorrer pois o fígado atenua a sua resposta aos agentes patogénicos após as refeições, quando é normalmente exposto a um influxo de microrganismos que podem desencadear inflamação, mesmo que não sejam realmente prejudiciais.
“Isto é muito importante, porque apenas configurando o sistema e escolhendo o momento certo da infecção podemos aumentar a taxa de infecção da nossa cultura em 25%, permitindo testes de drogas que de outra forma seriam impraticáveis”, diz March.
Este texto é um conteúdo adaptado, publicado originalmente pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts, nos Estados Unidos. Disponível em:
https://news.mit.edu/2024/circadian-rhythms-can-influence-drugs-effectiveness-0424
GileadPro: BR-UNB-0910