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Relatório de Recomendação
PROTOCOLOS & DIRETRIZES
A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é uma das infecções mais comuns e representa um grave problema de saúde pública, no Brasil e no mundo, devido à sua elevada morbidade e mortalidade. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou em 257 milhões (3,5% da população) o número de pessoas vivendo com infecção crônica e em 900 mil o número de mortes pelo HBV em todo o mundo, em 2015. Os óbitos pelo HBV ocorrem, principalmente, devido à cirrose e ao carcinoma hepatocelular (CHC), com uma proporção atribuída à coinfecção pelo HDV1.
No Brasil, o Ministério da Saúde estima que cerca de 0,52% da população viva com infecção crônica pelo HBV, o que corresponde a aproximadamente 1,1 milhão de pessoas2. As taxas de detecção de hepatite B apresentaram pouca variação nos últimos dez anos, atingindo 6,3 casos para cada 100 mil habitantes em 2019. Entretanto, quando analisadas as faixas etárias abaixo de 40 anos, observa-se um declínio nas taxas de detecção, o que pode ser atribuído, em parte, à introdução da vacinação para crianças a partir da década de 903. Em 2020 e 2021, respectivamente, houve queda da taxa de detecção na população geral para 3,8 e 3,4 casos para cada 100 mil habitantes no país, a menor do período em análise4. Esses dados sugerem relação com a pandemia de COVID-19, com forte impacto na organização dos serviços de saúde e acesso a ações de rotina, como a realização de testes e exames para detecção.
Em 2016, a OMS lançou uma estratégia global para eliminação das hepatites virais como problema de saúde pública até 2030, que visa a redução de novas infecções em 90% e da mortalidade atribuída às hepatites virais em 65%. Para tal, em relação à hepatite B, a OMS estabelece que deve-se alcançar uma taxa de cobertura vacinal em menores de um ano de 90%, incluindo a dose logo após o nascimento (aplicada preferencialmente em até 12 horas), diagnosticar 90%11 das pessoas vivendo com HBV e manter sob tratamento 80% das pessoas diagnosticadas que possuam indicação de tratamento1.
RASTREAMENTO COM DOIS MARCADORES EM SITUAÇÕES ESPECIAIS: HBSAG E ANTI-HBC TOTAL
O rastreamento com HBsAg e anti-HBc total (marcador de contato prévio ao vírus) está indicado para as seguintes situações:
CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DA INFECÇÃO PELO HBV
AVALIAÇÃO COMPLEMENTAR E ORIENTAÇÕES INICIAIS DE PESSOAS VIVENDO COM INFECÇÃO PELO HBV
Em relação ao seguimento inicial das pessoas com HBV, deve-se investigar coinfecções pelo HIV, HCV e sífilis, pre-ferencialmente com o uso de testes rápidos. Além disso, a testagem para anti-HAV (total ou IgG) deve ser realizada.
A pesquisa para HDV, com dosagem de anti-HDV, é recomendada para indivíduos ou filhos de pessoas provenientes ou com algum vínculo epidemiológico com estados da Região Amazônica ou em situações em que se investiga exacerbação da doença hepática com HBV-DNA suprimido (menor que 2.000 UI/mL), sem outra causa identificada.
Ademais, todos os parentes de primeiro grau, contactantes domiciliares e sexuais de indivíduos HBsAg reagente devem ser testados para HBsAg.
Para a avaliação da atividade e da gravidade da doença hepática, utilizam-se parâmetros bioquímicos hepáticos
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HEPATITE B E COINFECÇÕES
Fonte: Adaptação de Linha de Cuidado das Hepatites B e C no Adulto:
https://linhasdecuidado.saude.gov.br/portal/hepatites-virais/unidade-de-atencao-primaria/rastreamento-diagnostico/
Legenda: IST: infecções sexualmente transmissíveis; HSH: Homens que fazem Sexo com Homens; PrEP: Profilaxia Pré-Exposição; PVHA: Pessoas Vivendo com HIV/Aids.
Nota: 1 A vacinação está sempre indicada para pessoas com HbsAg não reagente e sem a comprovação do esquema vacinal completo. A comprovação e/ou realização adequada da vacina suspende a neces-sidade de testagem periódica
(a) Especialmente imigrantes de países da África, Oriente Médio (exceto Israel), Rússia, Mongólia, Sudeste Asiático, China e Caribe.
(b) Preferencialmente, no primeiro trimestre ou na primeira consulta de pré-natal. Se não realizado anteriormente, na admissão para o trabalho do parto. Para aquelas que não forem testadas em nenhum desses momentos, deve-se realizar testagem no puerpério - também válido para situação de abortamento.
(c) Inclui procedimentos em ambientes de assistência à saúde (médicos, odontológicos), procedimentos estéticos (tatuagem, piercing, escarificação, manicure, lâminas de barbear/depilar) e outros que não
obedeceram às normas de vigilância sanitária.
(d) Ingesta abusiva de bebidas alcoólicas, ou etilismo pesado, é definida, geralmente, como consumo de ≥15 doses/semana e ≥8 doses/semana de álcool para homens e mulheres, respectivamente. Uma dose corresponde a 14 gramas de álcool puro e equivale, por exemplo, a 280 mL de cerveja com teor alcoólico de 5%; 115 mL de vinho com 12% de álcool; 35 mL de destilados (cachaça, gim, vodka, rum, uísque) a 40%.
(e) Inclui moradores e funcionários de clínicas para pessoas com déficit cognitivo, transtorno psiquiátrico ou outras situações de alta dependência para os cuidados pessoais.
(ALT, AST, GGT, bilirrubinas totais e frações, albumina e proteínas totais séricas, TP/INR), além de hemograma e creatinina. A ultrassonografia abdominal é recomendada para todos os pacientes após a confirmação diagnóstica. Para a melhor avaliação do estadiamento da hepatopatia, pode-se optar pelo uso de um método de elastografia
hepática, especialmente naqueles que não se preenchem critérios de tratamento sem sua utilização. Para a avaliação da fase clínica da hepatite B crônica, o teste para HBeAg, a quantificação de HBV-DNA sérica e os níveis de ALT são fundamentais, assim como para a decisão de tratamento e de monitoramento.
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HBV
Os principais objetivos do tratamento de pacientes com infecção pelo HBV são aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida das pessoas vivendo com esse agravo.
Critérios para indicação de tratamento
Pacientes com HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL, independentemente do status do HBeAg e níveis de ALT elevados (≥ 52 U/L para homens e ≥ 37 U/L para mulheres) em duas medidas consecutivas, com intervalo mínimo de 3 meses entre elas, devem ser tratados. Recomenda-se que pacientes com HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL e níveis persistentemente normais de ALT/TGP sejam avaliados em relação ao grau de fibrose hepática, preferencialmente, por métodos não invasivos.
Em pacientes com estadiamento de fibrose hepática na zona cinzenta a indicação de tratamento pode considerar a presença de pelo menos um dos critérios:
A biópsia hepática fica reservada para situações em que, mesmo após avaliação por métodos de estadiamento hepático não invasivos e critérios clínicos, ainda restarem dúvidas sobre a indicação de tratamento ou, ainda, quando há suspeita de etiologias concomitantes à hepatopatia pelo HBV que necessitam de biópsia para diagnóstico ou melhor avaliação2.
Os achados a seguir são sugestivos de indicação de tratamento, sendo a presença de uma ou mais características clínicas, radiológicas (USG ou elastografia por RNM) ou endoscópicas compatíveis com doenças hepáticas avançadas, tais como: a) presença de circulação colateral; b) fígado com bordas rombas e/ou irregulares (micro e/ou macronodularidades); c) esplenomegalia (maior diâmetro acima de 12 cm); d) aumento do calibre da veia porta (diâmetro acima de 1,2 cm); e) redução da velocidade do fluxo portal (menor que 14-16 cm/seg); f) ascite; g) varizes esofágicas.
Outros critérios para indicação de tratamento/profilaxia com antiviral
FÁRMACOS
ANÁLOGOS NUCLEOS(T)ÍDEOS (AN)
O fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) constitui o tratamento preferencial para hepatite B. Os pacientes com depuração de creatinina menor que 50 mL/min que mantiverem o uso de TDF; seja por contraindicação, resistência ou intolerância aos demais antivirais, devem ter sua dose corrigida, conforme o clearance (depuração) de creatinina.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HEPATITE B E COINFECÇÕES
O entecavir (ETV) é um antiviral alternativo para o tratamento da hepatite B, indicado para situações em que se deve evitar o TDF. O ETV caracteriza-se como primeira escolha de tratamento para pacientes com cirrose, recomendando-se dose de 0,5 mg para os casos compensados e 1 mg para cirrose descompensada, caso o clearance de creatinina seja ≥ 50 mL/min. Em pacientes com disfunção renal e depuração de creatinina < 50 mL/min, deve-se realizar ajuste de dose.
O tenofovir alafenamida (TAF) representa uma segunda possibilidade de tratamento alternativo para hepatite B, reservado para situações específicas quando o uso de TDF ou ETV não for possível. NÃO está recomendado para uso
durante a gestação ou amamentação, em cirróticos descompensados (Child B ou C), em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 15 mL/min que não estejam em hemodiálise e em menores de 18 anos3.
Como pacientes com hepatite B crônica fazem uso de AN por longos períodos, eventualmente por toda a vida, não é possível desprezar no momento os possíveis impactos negativos do TAF sobre o perfil lipídico e peso corporal. Porém seu uso não é contraindicado. A presença de contraindicação ao TDF, somada à terapia prévia com lamivudina, justificam o uso de TAF para o tratamento da hepatite B, assim como situações de contraindicação absoluta, intolerância ou resistência ao ETV.
Legenda: cp: comprimido; a verificar critérios do score de Child-Pugh.
1 ETV não está indicado para pacientes com exposição prévia de lamivudina. A dose padrão do ETV é de 0,5 mg/dia para pacientes sem cirrose ou com cirrose compensada e de 1 mg/dia para pacientes com cirrose descompensada. A dose padrão do TAF é de 25 mg/dia. 2 Microalbuminúria (relação albumina/creatinina ≥ 30mg/g na urina em amostra isolada) ou proteinúria (relação proteína / creatinina ≥0,2 ou 0,3g/g na urina em amostra isolada) são consideradas persistentes se presentes em ≥2 ocasiões separadas por ≥2-3 semanas. Para rastreamento, pode ser utilizada fita reagente e, se resultado ≥1+, confirmar com relação albumina/creatinina ou proteína/creatinina urinárias em amostra isolada. 3 Inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo), micofenolato, platinas, gemcitabina, mitomicina C, ifosfamida, pentostatina, antiangiogênicos (anti-VEGF), metotrexato, anti-TNF alfa, sirolimo, antagonistas receptores IL-1, sais de ouro, carmustina, receptor quimérico de antígeno, inibidores de ponto de controle imune, IL-2 em altas doses. 4 Heparina não fracionada, barbitúricos, fenobarbital, fenitoína, inibidores da aromatase (anastrozol, exemestano, letrozol), dose supressiva de hormônio tireoidiano (~2,6 mcg/kg/dia de T4), inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimo), micofenolato, medroxiprogesterona de depósito, agonistas GnRH (gosserrelina, leuprorrelina, triptorrelina, histrelina), pioglitazona, rosiglitazona. 5 Instrumento de Avaliação de Risco de Fratura (FRAX). Disponível em: https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=55. Marcar Sim no campo 10 (Osteoporose secundária), independente do uso de TDF, para realizar simulação.
Alfapeginterferona (αpegINF)
A αpegINF pode ser utilizada alternativamente para o tratamento de indivíduos com HBV sem coinfecção pelo HDV apenas se HBeAg for reagente e na ausência de contraindicações.
SEGUIMENTO CLÍNICO DE PACIENTES SOB TRATAMENTO COM ANÁLOGOS NUCLEOS(T)ÍDEOS
Resposta virológica
Resposta virológica primária é definida como uma queda de, pelo menos, 2 log10 UI/mL nos níveis de HBV-DNA aos 6 meses de tratamento. Pacientes que estiverem em uso de ETV e que apresentarem adesão adequada ao tratamento devem ser avaliados, novamente, quanto à exposição prévia de lamivudina e, em caso afirmativo, devem ter o esquema terapêutico substituído por TDF ou TAF. Já aqueles que apresentarem um platô na queda da carga viral - definido como manutenção da viremia entre 69 e 2.000 UI/mL com variação menor que 1 Log10 em 2 anos de tratamento - podem ter sua terapia substituída, na tentativa de melhorar a resposta ao antiviral (TDF ou TAF por ETV; ETV por TDF ou TAF).
Critérios para interrupção de terapia com AN
Pacientes cirróticos devem manter o tratamento com AN indefinidamente, mesmo após perda confirmada do HBsAg. Pacientes não cirróticos podem interromper seguramente o tratamento com AN após a confirmação da perda do HBsAg. Todo indivíduo candidato à terapia imunossupressora, quimioterapia ou transplante de órgãos sólidos deve ser rastreado com anti-HBs, HBsAg e Anti-HBc total.
Terapia preemptiva para Hepatite B:
*Do valor de referência adotado pelo laboratório onde o exame foi realizado.
GESTAÇÃO E PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO VERTICAL DO HBV
Rastreamento do HBV no pré-natal
• A infecção crônica pelo HBV não costuma ter impacto negativo em relação aos desfechos gestacionais, a não ser em caso de fibrose avançada (F3) ou cirrose (F4)*, que merecem maiores cuidados e encaminhamento urgente para o pré-natal de alto risco, assim como casos de infecção aguda.
Tratamento da hepatite B crônica na gestação
• Todas as gestantes com HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL, independentemente do status do HBeAg E ALT elevada (1,5X LSN por mais de 3 meses) devem receber tratamento com TDF 300 mg uma vez ao dia por via oral.
Prevenção da Transmissão Vertical (PTV) do HBV
POPULAÇÃO PEDIÁTRICA
Para menores de 18 anos, indica-se tratamento se: HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL e ALT ≥ 1,3 x LSN* por ≥ 6 meses.
PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL
Há necessidade de ajuste de dose de ETV e TDF em pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min. Já o TAF não necessita de correção para disfunção renal mas seu uso é contraindicado em indivíduos com depuração de creatinina menor que 15 mL/minuto e que não estejam em diálise.4
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HEPATITE B E COINFECÇÕES
COINFECÇÃO PELO HBV E HIV
Após o diagnóstico de uma das infecções (HIV ou HBV) em um indivíduo, deve-se realizar o teste para a outra, assim como para HCV e sífilis.
Em pacientes coinfectados HBV/HIV, recomenda-se o início imediato do tratamento para ambas as infecções com esquema contendo TDF ou TAF.
A decisão entre utilizar TDF ou TAF deve seguir as mesmas recomendações para monoinfectados pelo HBV.
COINFECÇÃO HBV E HCV
Todos os indivíduos coinfectados HBV/HCV possuem indicação de rastreamento semestral para CHC, mesmo após RVS do HCV ou cura funcional do HBV.
PREVENÇÃO DA REATIVAÇÃO DO HBV DURANTE E APÓS O TRATAMENTO COM DAA
Pacientes HBsAg reagentes
Pacientes com hepatite C e HBsAg reagente devem ser avaliados quanto à necessidade de tratamento para infecção pelo HBV antes do início da terapia com DAA. Para pacientes HBsAg reagente que não possuem indicação de tratamento da infecção pelo HBV, recomenda-se a profilaxia antiviral com AN (TDF, ETV ou TAF).
COINFECÇÃO HBV/HDV
A coinfecção HBV/HDV é considerada a forma mais grave de hepatite viral em humanos, sendo associada a uma maior frequência de progressão para cirrose e de forma mais acelerada.
Rastreamento e diagnóstico do HDV
O teste de escolha para rastreamento da hepatite D é o anti-HDV (total). Para confirmação de infecção ativa ou viremia pelo HDV, utiliza-se teste de biologia molecular.
O rastreamento da hepatite D com anti-HDV está
indicado para indivíduos HBsAg reagente nas
seguintes situações: pessoas ou filhos de indivíduos
que são provenientes ou possuem algum vínculo
epidemiológico com pessoas de estados da Região
Amazônica*; ou exacerbação da hepatite B crônica
em pacientes com HBV-DNA suprimido (abaixo de
2.000 UI/mL) sem outra etiologia identificada.
Tratamento da coinfecção HBV/HDV
A alfapeginterferona 2a, na dose de 180 mcg/semana, associada ao AN, é o único tratamento disponível atualmente para o HDV no Brasil. A duração ideal do tratamento da hepatite delta é desconhecida.5
Referências:
VEMLIDY® (tenofovir alafenamida). USO ORAL. USO ADULTO. Indicações: Vemlidy® é indicado para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB) em adultos com doença hepática compensada. Contraindicações: Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do Vemlidy®. Cuidados e advertências: Os pacientes devem ser advertidos que Vemlidy® não previne o risco de transmissão de VHB a outras pessoas, através do contato sexual ou contaminação com sangue. As precauções adequadas devem continuar sendo utilizadas. Vemlidy® não é recomendado para pacientes com doença hepática descompensada (CPT Classe B ou C). Exacerbações da hepatite B durante o tratamento: Após o início da terapêutica antiviral, os níveis séricos de ALT podem aumentar. Em pacientes com doença hepática compensada, estes aumentos não são geralmente acompanhados de aumento da bilirrubina sérica ou descompensação hepática. Os pacientes com cirrose podem estar em maior risco de descompensação hepática após exacerbação da hepatite, e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Exacerbações da hepatite B após interrupção do tratamento: tem sido notificada exacerbação aguda da hepatite, em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B. A função hepática deve ser monitorada em intervalos regulares, com acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após interrupção do tratamento da hepatite B. Se apropriado, pode justificar-se o recomeço da terapêutica da hepatite B. Em pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada uma vez que a exacerbação da hepatite após a interrupção do tratamento pode levar a descompensação hepática. As exacerbações hepáticas são particularmente graves, e por vezes fatais em pacientes com doença hepática descompensada. Insuficiência renal: a utilização de Vemlidy® não é recomendada em pacientes com ClCr < 15 mL/min que não estejam fazendo hemodiálise. Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crônica a níveis baixos de tenofovir resultantes da administração de tenofovir alafenamida. Não existem dados sobre a segurança e eficácia de Vemlidy® em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite C ou D. Devem ser seguidas as orientações sobre a coadministração para o tratamento da hepatite C. Devem ser disponibilizados testes anti-HIV a todos os pacientes infectados pelo VHB cujo estado de infecção por HIV-1 seja desconhecido antes de iniciarem o tratamento com Vemlidy®. Nos pacientes coinfectados pelo VHB e HIV, Vemlidy® deve ser coadministrado com outros antirretrovirais para garantir que o paciente receba um regime apropriado para o tratamento do HIV. Este medicamento contém LACTOSE. A utilização de Vemlidy® pode ser considerada durante a gravidez, se necessário. Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Desconhece-se se o tenofovir alafenamida é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente, portanto, Vemlidy® não deve ser utilizado durante a amamentação. Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Vemlidy® na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos do tenofovir alafenamida sobre a fertilidade. A segurança e eficácia de Vemlidy® em pacientes abaixo de 18 anos não foram estabelecidas. Os efeitos de Vemlidy® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Os pacientes devem ser informados de que foram notificadas tonturas durante o tratamento com Vemlidy®. Interações Medicamentosas: Vemlidy® não deve ser coadministrado com medicamentos contendo fumarato de tenofovir desoproxila, tenofovir alafenamida ou adefovir dipivoxila. O tenofovir alafenamida é transportado pela glicoproteína P (gpP) e pela proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Prevê-se que os medicamentos que são indutores da gpP (por ex., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital ou Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)) diminuam as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Vemlidy®. A coadministração destes medicamentos com Vemlidy® não é recomendada. A coadministração de Vemlidy® com medicamentos que inibem a gpP e/ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida. A coadministração de inibidores fortes da gpP com Vemlidy® não é recomendada. A distribuição do tenofovir alafenamida no organismo pode ser afetada pela atividade do OATP1B1 e/ou do OATP1B3. O tenofovir alafenamida não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. Não é inibidor do CYP3A in vivo. O tenofovir alafenamida não é um inibidor da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 humana in vitro. Não se sabe se o tenofovir alafenamida é inibidor de outras enzimas UGT. Reações adversas: muito comuns (≥ 1/10): cefaleia. Reações adversas comuns (≥ 1/100 a < 1/10) foram: Diarreia, vômitos, náuseas, dores abdominais, distensão abdominal, flatulência, fadiga, tonturas, erupção cutânea, prurido, ALT aumentada, artralgia, dor nas costas, tosse. Reações adversas incomuns (≥ 1/1.000, <1/100): angioedema, urticária. O peso corporal e os níveis de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante o tratamento com Vemlidy®. Posologia: O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da hepatite B crônica. Adultos: Um comprimido uma vez por dia com alimento. Para populações especiais vide bula. Modo de administração: Via oral. Vemlidy® comprimido revestido deve ser tomado com alimentos. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda. CNPJ: 15.670.288/0001-89. MS – 1.0929.0006. SAC 0800 7710744. [email protected]. Bula do Vemlidy – Aprovada em 24/11/2021.
CONTRAINDICAÇÕES: ESTE MEDICAMENTO É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HISTÓRICO DE HIPERSENSIBILIDADE À SUBSTÂNCIA ATIVA OU A QUALQUER UM DOS EXCIPIENTES DO VEMLIDY®. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: VEMLIDY® NÃO DEVE SER COADMINISTRADO COM MEDICAMENTOS CONTENDO FUMARATO DE TENOFOVIR DESOPROXILA, TENOFOVIR ALAFENAMIDA OU ADEFOVIR DIPIVOXILA.
Adaptado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Hepatite B e coinfecções. Relatório de Recomendação - PROTOCOLOS & DIRETRIZES - no 807
BR-VEM-0044 - Material destinado ao profissional de saúde prescritor ou dispensador.
